Нобелевская премия по химии 2021
Решением жюри Нобелевскую премию 2021 года по химии присудили немцу Бенджамину Листу и американцу Дэвиду Макмиллану — «за разработку асимметричного органокатализа». Давайте разберемся что это и почему так важно.
Стереоизомеры, хиральность, энантиомеры
Стереоизомеры – вещества с одинаковым строением (расположением атомов), но различающиеся положением этих атомов в пространстве.
Хиральность – свойство объекта быть несовместимым со своим зеркальным отображением. Показательный пример – наши руки. Левая и правая рука идентичны по строению, но не совместимы:
Энантиомеры – стереоизомеры, молекулы которых относятся друг к другу как предмет и его зеркальное отображение.
Казалось бы, невелика разница. Тем более что физические (температуры кипения и плавления, плотность и т.д.) и химические свойства (при взаимодействии с веществами, не обладающими оптической активностью) таких изомеров идентичны, разница кроется в деталях. Но именно эти детали, как оказалось, очень важны.
В 1960-х годах прошлого века произошел ужасающий случай, когда от 8 до 12 тысяч детей появились на свет с различными патологиями. Это явилось следствием того, что будущие матери принимали талидомид в качестве снотворного во время беременности. Как выяснилось в ходе разбирательств, этот препарат существует в виде смеси энантиомеров: один из них является лекарством, а вот другой – патогеном.
Повреждения плода, вызванные талидомидом, касались самых разнообразных частей тела. Среди наиболее распространённых: дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влиял на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, а также мог приводить к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом.
Дьявол оказался скрыт в деталях. Человеческий организм содержит в себе множество сложных веществ, многие из которых являются хиральными – для них имеет значение, с каким именно энантиомером они взаимодействуют. И если один энантиомер талидомида действительно был лекарственным веществом, то другой нарушал процесс репликации ДНК.
С тех самых пор стереоизмерия стала головной болью органического синтеза. В ходе дальнейших исследований выяснилось, что большинство природных органических соединений существуют в виде одного конкретного энантиомера. Это рождало сразу две серьезные проблемы:
- Разделить смесь энантиомеров очень сложно. Как было сказано выше, они практически идентичны в своих физических и химических свойствах.
- Получение сложных органических веществ это многостадийный процесс с низким выходом итогового продукта. Например, в 1952 году процесс получения стрихнина состоял из 29 стадий, а выход был всего 0,0009% от исходных соединений. То есть, из 1 килограмма исходного компонента химики получали всего 9 мг стрихнина. А теперь можно было разделить эту цифру еще, как минимум, на 2 – за счет не нужного энантиомера.
Таким образом, процесс получения многих лекарственных препаратов представляет собой многостадийную, сложную и низкоэффективную процедуру, которая и обуславливает очень высокие цены на некоторые препараты.
Заслуга нынешних лауреатов премии как раз в том, что их подход одним выстрелом убивает сразу двух зайцев!
Что такое ассиметричный органокатализ?
Оба этих ученых разными путями пришли к одному решению: использовать хиральные органические катализаторы для синтеза нужных веществ. При таком подходе образуется уже не смесь энантиомеров, а сразу нужный нам стереоизомер!
До 2010 года все химики считали, что катализаторы бывают всего двух типов:
- На основе металлов. Когда говорят «катализатор», то обычно подразумевают катализатор именно такого типа.
- Природные вещества, обычно ферменты.
Но Лист и Макмиллан добавили третий тип, хотя ученые пошли разными путями.
Бенджамин Лист задался вопросом, каким инструментом пользуются ферменты для контроля хиральности? Можно ли выделить этот инструмент и использовать его отдельно, а не только в составе фермента?
За основу своих наблюдений и эксперимента Лист взял фермент альдолазу и реакцию, которую этот природный катализатор ускоряет: «пришивает» к ацетону ароматический альдегид. Ученый уже изучил активный центр фермента, знал промежуточный продукт (енамин), и знал, что за образование енамина отвечает аминокислота L-пролин. Оставалось лишь выяснить, будет ли одной аминокислоты достаточно для катализа и образования нужного продукта.
Как выяснилось, использовать огромный фермент вовсе не обязательно – достаточно маленькой хирально чистой молекулы L-пролина, которая образует промежуточный комплекс енамина и делает катализ асимметрическим.
В то же самое время Макмиллан работал с металлическими катализаторами, которые быстро разрушались под воздействием влаги. И тогда он решил создать более устойчивый тип катализатора на основе органических молекул.
Для изучения процесса Макмиллан взял известную реакцию Дильса-Адлера: присоединения к диену соединения с двойной связью.
Ключевой идеей ученого было создать на промежуточной стадии реакции хиральный комплекс, который в итоге давал бы нужный энантиомер. И у Макмиллана это получилось. В качестве катализатора был выбран циклический вторичный амин, который образует с альдегидом ион иминия:
Почему это важно?
35% всего мирового ВВП в той или иной степени связано с химическим катализом.
Возвращаясь всё к тому же примеру с синтезом стрихнина: в 2011 году с помощью органокатализа весь процесс занял всего 12 стадий, а его эффективность выросла в 7000 раз!
Если раньше для проведения ряда реакций химикам нужно было выделять ферменты из живых организмов, то сейчас нужные катализаторы можно создавать прямо в лаборатории в нужном объеме.
Также ассиметрический органокатализ позволяет отказаться от использования тяжелых металлов в качестве катализаторов, что сделает химические производства более экологически чистыми, а выпускаемую продукцию – безопасной.
Более того, органокатализ открывает перед человечеством новое горизонты, например, с помощью органокатализа уже созданы элементы для солнечных батарей, способные улавливать свет более эффективно.